Terapia del diabete di tipo 2 nel paziente anziano
Prof. Giuseppe Derosa – Dipartimento di Medicina Interna, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia – Università degli Studi di Pavia
Centro di Studio e Ricerche di Fisiopatologia e Clinica Endocrino-Metabolica – Università degli Studi di Pavia
Il paziente anziano diabetico è un soggetto particolarmente complicato da gestire, in quanto spesso assume una politerapia, tende a fare confusione con le pastiglie assunte ed è affetto da più patologie. Il paziente anziano spesso presenta complicanze micro- e macro-vascolari e comorbidità gravi dovute alla lunga durata del diabete. Per questo motivo il primo scopo nel trattare un paziente anziano è quello di semplificare al minimo la terapia e cercare di evitare di creare situazioni che possano precludere la sua sicurezza. L’ipoglicemia, ad esempio, è un effetto collaterale comune e pericoloso di alcuni ipoglicemizzanti, può provocare sintomi neurologici come palpitazioni, tremore, fame, sudorazione, fino ad alterazioni dello stato di coscienza, che vanno dalla confusione fino alla perdita di coscienza e al coma nei casi più gravi (1). L’ipoglicemia può anche dare alterazioni del ritmo cardiaco ed è stata associata ad un aumento della mortalità improvvisa su base cardiovascolare (2). Gli episodi ipoglicemici sono particolarmente gravi nel paziente anziano in quanto l’ipoglicemia potrebbe provocare cadute con fratture del femore o fratture costali con possibile danno degli organi interni. Le fratture rappresentano il 61% dei costi legati alle cadute, con le fratture di bacino tra le più frequenti; queste ultime sono le più gravi in quanto vanno ad influenzare la capacità di movimento del paziente. Per queste ragioni i medici dovrebbero intraprendere ogni terapia possibile per evitare l’ipoglicemia.
Nei soggetti anziani questo potrebbe essere ottenuto mirando a ottenere un obiettivo terapeutico un po’ più alto, con un valore di emoglobina glicata di 7.5%, riducendo, così, i segni e i sintomi dell’iperglicemia, come poliuria, fatica e perdita di peso, piuttosto che mirare ad avere una condizione di euglicemia (3).
Metformina
Quando un regime alimentare corretto non è sufficiente a garantire un adeguato compenso glicemico, il farmaco di prima scelta è, in assenza di controindicazioni, metformina (4). Metformina è il farmaco ipoglicemizzante presente da più tempo in commercio, è poco costoso, dà un discreto decremento ponderale, migliora il compenso glicemico senza dare ipoglicemie, riduce la gluconeogenesi a livello epatico e riduce l’insulino-resistenza periferica migliorando l’utilizzazione del glucosio da parte del muscolo e del tessuto adiposo (5). Metformina in monoterapia non determina ipoglicemie e, per questo motivo, rispetto alle sulfoniluree è associata con un minor rischio di eventi cardiovascolari (6).
Pioglitazone
Quando è necessaria una terapia di associazione, la seconda scelta dovrebbe essere pioglitazone, per il suo effetto insulino-sensibilizzante e i suoi effetti pleiotropici. L’efficacia ipoglicemizzante di questo composto si deve essenzialmente alla capacità di raggiungere tessuti e organi insulino-sensibili come il tessuto adiposo, muscolare e il fegato, migliorando l’attività periferica dell’insulina e contribuendo, così, a sostenere l’effetto ipoglicemizzante. Dal punto di vista molecolare questa azione è garantita dalla capacità di pioglitazone di attivare i recettori PPAR-γ, coinvolti nella modulazione trascrizionale di vari geni utili a regolare il metabolismo glucidico e lipidico e a ridurre l’attivazione del processo infiammatorio (figura 1). L’attivazione di tutti questi meccanismi intracellulari si concretizza nella possibilità di ridurre la glicemia, aumentando la disponibilità di glucosio periferico e tissutale, e riducendo il processo infiammatorio, molto attivo a livello vascolare, responsabile di alcune delle conseguenze più importanti della patologia diabetica (7).
Il rischio di ipoglicemie con pioglitazone è praticamente nullo, il che lo rende molto sicuro nel paziente anziano che non abbia problemi di scompenso cardiaco.
Sulfoniluree, glinidi, acarbose
Un’altra alternativa è l’uso di sulfoniluree e glinidi, entrambe agiscono legandosi ad uno specifico recettore (SUR) presente sulla membrana delle β-cellule pancreatiche, che determina la chiusura dei canali del potassio ATP-dipendenti, inducendo la depolarizzazione della β-cellula, con conseguente esocitosi dell’insulina dai granuli di deposito (8). Sia le sulfoniluree che le glinidi sono efficaci nel ridurre il valore di emoglobina glicata, ma sono gravate dall’elevato rischio di causare ipoglicemie. I recettori SUR, inoltre, sono presenti a livello dei cardiomiociti e delle cellule muscolari lisce delle pareti vascolari, comprese le coronarie.
Pertanto, il legame di questi farmaci a tali recettori extra-pancreatici si potrebbe accompagnare a un aumentato rischio cardiovascolare.
Altra alternativa potrebbe essere acarbose, che agisce inibendo l’enzima alfa-glucosidasi, ostacolando, quindi, l’idrolisi dei disaccaridi a monosaccaridi a livello intestinale (9,10). Ritardando e modulando l’assorbimento intestinale del glucosio, acarbose riduce la glicemia post-prandiale, tale effetto è particolarmente vantaggioso negli anziani. Tuttavia, proprio in virtù del suo meccanismo d’azione, acarbose spesso causa dispepsia, flatulenza, meteorismo, diarrea e dolori addominali che ne fanno interrompere l’uso da parte del paziente.
Inibitori dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4)
Per quanto riguarda l’uso degli inibitori dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), invece, attualmente sono disponibili quattro molecole: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin e linagliptin. Tutti agiscono inibendo l’enzima DPP-4, con conseguente aumento dei livelli di incretine circolanti (GLP-1 e GIP) e stimolo della secrezione di insulina e inibizione della secrezione di glucagone. I farmaci di questa classe presentano un basso rischio di ipoglicemia e un effetto neutro sul peso corporeo (11). La terapia con inibitori della DPP-4 è di solito ben tollerata e non ci sono significativi effetti collaterali o controindicazioni. L’unico freno all’uso di questi farmaci sono i costi, sicuramente superiori rispetto a quelli delle sulfoniluree.
Analisi costo-beneficio e conclusioni
A questo proposito, se facciamo un’analisi costo-beneficio, se analizziamo i costi nel breve periodo, farmaci come pioglitazone o gli inibitori della DPP-4 sono più costosi rispetto alle sulfoniluree.
Tuttavia, se facciamo un’analisi a lungo termine e consideriamo i costi che potrebbero derivare dai numerosi ricoveri per ipoglicemia e per le conseguenze dell’ipoglicemia, pioglitazone e gli inibitori della DPP-4 risultano sicuramente vincenti. Un paziente prima autonomo che diventa un paziente allettato in seguito ad una caduta con frattura di femore per un’ipoglicemia, rappresenta un costo notevole per il sistema sanitario nazionale, in termini di giorni di ricovero e di perdita di capacità funzionale, senza contare il notevole peggioramento della qualità di vita del paziente. Se nel computo dei costi includiamo, poi, anche i familiari costretti a perdere giorni lavorativi per assistere il parente allettato che prima, invece, era autosufficiente, i costi aumentano notevolmente. Per tutti questi motivi, quindi, proprio perché viviamo in un periodo in cui le risorse economiche sono sempre più limitate, bisognerebbe avere una visione proiettata nel futuro e non solo nel presente.
Utilizzare farmaci come pioglitazone o gli inibitori dell’enzima DPP-4 a discapito delle sulfoniluree potrebbe essere una strategia vincente per risparmiare notevolmente sui ricoveri ospedalieri e sui costi legati ad una terapia insulinica, oltre a migliorare la qualità di vita del paziente
Bibliografia:
1. UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007; 50: 1140-1147.
2. Seaquist ER, Anderson J, Childs B et al; American Diabetes Association; Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1845-1859.
3. Munshi MN, Segal AR, Suhl E et al. Arch Intern Med 2011;171(4):362-4.
4. www.aemmedi.it/files/Linee-guida_Raccomandazioni/2010/2010-2010_linee_guida.pdf
5. Cicero AF, Tartagni E, Ertek S. Arch Med Sci 2012; 8: 907-917.
6. McGuire DK, Newby LK, Bhapkar MV; SYMPHONY and 2nd SYMPHONY Investigators. Am Heart J 2004; 147: 246-252.
7. Derosa G. Drugs. 2010; 70: 1945-1961.
8. Sola D, Rossi L, Carnevale Schianca GP et al. Arch Med Sci 2013; in press.
9. Derosa G, Maffioli P. Arch Med Sci 2012; 8: 899-906.
10. Derosa G, Maffioli P. Clin Ther 2012; 34: 1221-1236.
11. Derosa G, Maffioli P. Diabetes Technol Ther 2012; 14: 350-364.
Tratto da M.D. Media – n. 3/2014